V obezitologii se čas nezastavil – představení nového bezpečného léku . Mysimba.

V poslední době se stále intenzivněji prosazuje nový pohled na obezitu, která přestává být vnímána jako estetická vada, ale je považována za nemoc, již je nutné léčit. Spektrum schválených léků, které nemocným prokazatelně pomáhají hmotnost redukovat, je však velmi omezené – a v České republice to platí obzvlášť. Každý nový lék ze skupiny antiobezitik má tedy mimořádný význam, což platí i o fixní kombinaci naltrexonu a bupropionu, která na český trh přichází pod názvem Mysimba. Centrálně působící farmakoterapie obezity se stala středem zájmu odborného sympozia společnosti PharmaSwiss, které se konalo v prosinci loňského roku v Praze. Sympozium bylo součástí celorepublikového cyklu, který přivedl do sálů téměř tisíc účastníků, lékařů se zájmem o terapii obezity. Účastníci mohli posoudit, zda je nový koncept léčby v souladu s očekáváním lékařů a především jejich pacientů usilujících o redukci hmotnosti.

Obezita není stav těla, ale nemoc

Jako první přednášející vystoupila doc. MUDr. Dana Müllerová, Ph.D., z Ústavu hygieny a preventivní medicíny Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Plzni. Upozornila na fakt, že obezita není stav těla a mysli, ale nemoc se všemi zdravotními riziky. V současnosti je obezita podle WHO největším globálním chronickým zdravotním problémem dospělých, na jejíž rostoucí prevalenci se podílí celá řada faktorů. „Jeden z nich představují nové technologie sloužící k výrobě senzoricky atraktivních potravin nenáročných na přípravu. Ty mají vysokou energetickou denzitu danou cukry a tuky, zároveň jsou však nutričně chudé. Tato strava mimo jiné potlačuje mechanismus smyslově specifické sytosti, což vede k nadměrné konzumaci tzv. prázdných kalorií,“ uvedla doc. Müllerová. Podceňován je také vliv stresových a emočních faktorů. Přejídání se až příliš často stává lékem na stres, osamělost a nepochopení, protože oslabuje emoční tenzi.

Z medicínského hlediska je obezita odborníky klasifikována jako nemoc, která se podílí na rozvoji celé řady mnohdy velmi závažných onemocnění – komorbidit. Velmi dobře je popsán vztah mezi obezitou a nemocemi srdce a cév. „Na každé navýšení BMI o 5 kg/m2 narůstá kardiovaskulární riziko o 40 procent. Spojené nádoby tvoří obezita a diabetes 2. typu, jeho prevalence je u pacientů se závažnou obezitou třikrát až sedmkrát vyšší. Méně se hovoří o tom, že obezita je významným rizikovým faktorem rozvoje onkologických onemocnění. Například kolorektální karcinom, karcinom ledviny, prsu nebo dělohy patří mezi nádory asociované s obezitou. Riziko úmrtí na malignitu je u obézních mužů vyšší o 14 procent, u žen dokonce o 20 procent,“ konstatovala docentka Müllerová. Komplexní vztah je pak mezi obezitou a depresí, kdy někdy není snadné určit, co je příčina a co důsledek. Obézní lidé mají o 55 procent vyšší riziko rozvoje deprese, naopak osoby s depresí mají o 58 procent vyšší riziko rozvoje obezity. To vše si vybírá daň v podobě předčasných úmrtí. Obezita prvního stupně zkracuje střední délku života o tři roky, obezita třetího stupně (tedy BMI nad 40 kg/m²) o osm až deset let.

Je však třeba vzít v úvahu, že vztahy platí i v opačném směru. Každý kilogram, o který se pacientovi podaří redukovat hmotnost, má pozitivní vliv na jeho celkové zdraví. V této souvislosti doc. Müllerová zmínila výsledky studie LOOK AHEAD. Redukce pouhých dvou až pěti procent výchozí hmotnosti významně zlepšila glykemickou kontrolu v následném roce. Studie DPP (Diabetes Prevention Program) zase dokumentovala šestnáctiprocentní snížení rizika diabetu s každými 3,3 kg hmotnostní redukce.

Samotné ovlivnění životního stylu na změnu osudu nemocných nestačí

Doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc., z Centra pro diagnostiku a léčbu obezity Endokrinologického ústavu v Praze se již soustředil na nový „centrálně působící“ koncept v léčbě obezity, fixní kombinaci naltrexon/bupropion. Připomněl, že současná léčba obezity má své limity. Pouhá intervence životního stylu je účinná pouze tehdy, je‑li aplikována intenzivně a kontinuálně u vysoce motivovaných jedinců, ale ovlivněním životního stylu lze dosáhnout dlouhodobé redukce hmotnosti kolem pěti procent. Taková redukce je obvykle spojena se snížením kardiometabolických rizik. Nicméně z již zmiňované studie LOOK AHEAD vyplývá, že intenzivní intervence trvající 9,6 roku u diabetiků 2. typu nesnížila výskytnefatálních IM, iktů a úmrtí na KV choroby u pacientů s nadváhou a obezitou.

Farmakoterapie obezity zlepšuje adherenci k redukčnímu režimu a zlepšuje jeho úspěšnost jak s ohledem na hmotnostní redukci, tak s ohledem na snížení kardiometabolických rizik. V léčbě obezity lze využít látky s různým mechanismem účinku, ale v klinické praxi je jich nedostatek. Navíc celá řada již schválených antiobezitik byla z trhu stažena kvůli závažným nežádoucím účinkům. Na lék proti obezitě je přitom podle doc. Hainera kladena celá řada požadavků. Cílem farmakoterapie obezity je korigovat regulační či metabolické poruchy podílející se na patogenezi obezity. Působení antiobezitik by mělo směřovat ke snížení zdravotních rizik spojených s obezitou, avšak za minimálních nežádoucích účinků i při dlouhodobém podávání. Výhodná je perorální aplikace a v neposlední řadě i finanční dostupnost. Vysoká cena je mnohdy pro pacienty nepřekonatelnou překážkou. Naplnění těchto požadavků se nyní přiblížila nová fixní kombinace naltrexon/bupropion, která byla v EU schválena v září 2014 a na podzim 2016 se dostala i na český trh.

Dvě účinné látky aneb ve dvou se to lépe táhne

Spojení dvou komponent v přípravku Mysimba docílilo aditivního účinku s ohledem na příjem potravy a redukci tělesné hmotnosti. Nová fixní kombinace obsahuje antidepresivum bupropion používané i v léčbě závislosti na tabáku. Snižuje příjem potravy tím, že inhibuje zpětné vychytávání dopaminu a noradrenalinu a aktivuje hypotalamickou proopiomelanokortinovou anorexigenní osu (POMS). Druhou komponentou nového přípravku je naltrexon. Tento opioidní antagonista je využíván při léčbě závislosti na opioidech a alkoholu. Inhibuje opioidní neurony tlumící hypotalamickou melanokortinovou anorexigenní osu, zasahuje také do „odměňovacího“ systému v CNS a potlačuje nezvládnutelné nutkání jíst („craving“). Při použití těchto dvou látek dochází k ovlivnění různých mechanismů regulace energetické rovnováhy. To umožňuje docílení většího účinku jak na redukci hmotnosti, tak na redukci zdravotních rizik a zároveň použití menší dávky jednotlivých komponent, a tím omezení nežádoucích účinků. Přípravek je indikován jako doplněk k dietě se sníženými obsahem energie a při zvýšené fyzické aktivitě v rámci redukčního režimu u dospělých pacientů s počátečním indexem tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2 nebo v rozmezí 27–30 kg/m2 za přítomnosti jedné nebo více přidružených chorob souvisejících s hmotností (např. diabetes mellitus 2. typu, dyslipidémie nebo léčbou dobře kontrolovaná hypertenze). Léčba tímto přípravkem by měla být přerušena po 16 týdnech, pokud pacient neztratil alespoň pět procent své původní tělesné hmotnosti. U diabetiků považujeme za přiměřenou odpověď hmotnostní redukci větší než tři procenta během čtyř měsíců léčby. „Naším cílem je nalézt způsob, jak dostat ten pravý lék do rukou edukovaného lékaře, který ho předepíše jen správně indikovaným pacientům,“ zdůraznil v závěru své prezentace doc. Hainer.

Účinnost fixní kombinace naltrexonu a bupropionu v klinických studiích

Blíže se na účinnost „centrálně působícího“ konceptu zaměřil doc. MUDr. David Karásek, Ph.D., z III. interní kliniky FN Olomouc, který informoval o tom, že fixní kombinace naltrexon/bupropion prochází poměrně rozsáhlým programem klinického hodnocení. Při indikaci přípravku je třeba vzít v úvahu SPC, z něhož vyplývá, že farmakoterapie je podmíněna kombinací s režimovými opatřeními, není určena k léčbě dětí a že možnosti použití přípravku jsou definovány hodnotami BMI, respektive přidruženými chorobami. Z klinických studií jsou k dispozici data za 56 týdnů užívání. Největšího poklesu hmotnosti je dosahováno v prvních 16. týdnech užívání. SPC obsahuje i pojistku pro ty nemocné, kteří na léčbu fixní kombinací v této době dostatečně nereagují, v podobě přerušení léčby. Další pokračování v léčbě po 16. týdnu přináší další snížení hmotnosti.

Základní klinická data o účinnosti fixní kombinace pocházejí ze čtyř multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií fáze III (NB‑301, NB‑302, NB‑303 a NB‑304), kterých se účastnilo 4 536 subjektů randomizovaných do skupiny s kombinací naltrexon/bupropion nebo s placebem. Léčba byla zahájena obdobím zvyšování dávky. Tři z těchto studií měly primární cílový parametr v 56. týdnu, studie NB‑303 v 28. týdnu, ale s pokračováním do 56. týdne. Součástí studie NB‑301, NB‑303 a NB‑304 byly pravidelné pokyny pro snížení příjmu kalorií a zvýšení fyzické aktivity, zatímco studie NB‑302 zahrnovala intenzivní program behaviorální modifikace, skládající se ze skupinových poradenských sezení, předepsané přísné diety a cvičebního režimu. Primárním cílovým ukazatelem byl procentuální úbytek hmotnosti v 56. týdnu (u studie NB‑303 v 28. týdnu) vzhledem ke vstupní hodnotě a podíl jedinců, kteří dosáhli alespoň pětiprocentního snížení hmotnosti v 56. týdnu (respektive 28. týdnu). Sekundárním cílovým ukazatelem byl podíl jedinců, kteří dosáhli alespoň desetiprocentního snížení hmotnosti v 56. (či v 28.) týdnu, dále změny v hodnotách kardiometabolických parametrů (pas, TK, P, lipidy, glykémie, inzulin, HOMA, HbA1c, CRP) a změny v reportech pacientských dotazníků (IWQOL‑ ‑Lite, FCI, CoEQ, IDS‑SR).

Při hodnocení primárních cílových ukazatelů všech čtyř studií fáze III bylo ve srovnání s placebem dosaženo ve větvi s kombinací naltrexon/bupropion signifikantního snížení tělesné hmotnosti dle intenzity režimových opatření a výchozí tělesné hmotnosti a přítomnosti diabetu o 5,0 až 9,3 procenta (versus 1,8 až 5,1 procenta). Dále bylo ve větvi s fixní kombinací dosaženo většího podílu jedinců, kteří snížili hmotnost alespoň o pět procent, a to 45 až 66 procent (versus 19 až 43 procent).

Při hodnocení sekundárních cílových ukazatelů bylo ve všech zmiňovaných studiích ve srovnání s placebem dosaženo signifikantně vyššího podílu jedinců, kteří dosáhli alespoň desetiprocentního snížení hmotnosti, redukce v obvodu pasu a pozitivní úpravy hodnot triglyceridů a HDL cholesterolu. Ve studii NB‑304 T2DM bylo navíc patrné signifikantní snížení hodnoty HbA1c u obézních diabetiků o asi půl procenta vůči placebu.

Kombinace naltrexon/bupropion a bezpečnost léčby

Profesor MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z Centra diabetologie a Centra experimentální medicíny, IKEM, a Endokrinologického ústavu v Praze zmínil mementa v dějinách medicíny, kterými se staly léky účinné, avšak prokazatelně vedoucí ke vzniku fatálních nežádoucích účinků. Příkladem může být rosiglitazon, jenž byl spojován se signifikantním zvýšením rizika infarktu myokardu a s hraničně signifikantním zvýšením rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Řada předchozích antiobezitik, jako rimonabant, sibutramin a fenfluramin, byla pro nežádoucí účinky z trhu stažena. Bezpečnost kombinace naltrexon/bupropion byla ověřována v pěti dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u 4 754 pacientů s nadváhou nebo obezitou, z toho 1 515 pacientů na placebu, sledovaných po dobu až 56 týdnů. V klinických studiích ukončilo léčbu pro nežádoucí účinky 23,8 procenta pacientů léčených fixní kombinací a 11,9 procenta subjektů užívajících placebo. K nejčastějším nežádoucím účinkům při podávání kombinace naltrexon/ bupropion patřily nauzea, zácpa, zvracení, závratě a sucho v ústech. K přerušení léčby vedly nejčastěji nauzea, bolesti hlavy, závratě a zvracení. Dále byla prokázána kardiovaskulární bezpečnost kombinace naltrexon/bupropion, která ve srovnání s placebem nezvyšuje kardiovaskulární riziko, nemá vliv na krevní tlak ani tepovou frekvenci. V průběhu klinických studií nedošlo k žádné sebevraždě ani sebevražednému pokusu až do 56. týdne trvání studie. Sebevražedné myšlenky nebyly u subjektů léčených fixní kombinací hlášeny častěji než u osob užívajících placebo a vyskytovaly se řádově v desetinách procent. Rovněž incidence záchvatů křečí byla velmi nízká, řádově v setinách procent, a srovnatelná s vybranými centrálně působícími léčivy typu tricyklických antidepresiv, SSRI, SNRI, bupropionu a trazodonu.

Kombinace naltrexon/bupropion v praxi

Praktické aspekty využití fixní kombinace shrnul v poslední přednášce MUDr. RNDr. Tomáš Brychta, Ph.D., z Centra pro léčbu diabetu a obezity v Olomouci. V úvodu ukázal, že navzdory osvětě touží lidé především po jídlech, která nejsou pro redukci hmotnosti vhodná. První místo v internetovém vyhledávání zaujaly v minulém roce „dortíky“ a kromě sushi se v žebříčku deseti nejvyhledávanějších jídel neobjevilo žádné zdravé jídlo. Dobré zprávy nepřicházejí ani z restaurací, kde vede guláš před řízkem a českou klasikou, kterou je knedlo, vepřo, zelo.

Nový lék je určen obézním pacientům podle indikace v SPC, obecně by však pro ně mělo platit, že mají zájem zhubnout, již k tomu podnikli některé kroky a chtějí své hubnutí dotáhnout k cíli. Důležité je vědět, že fixní kombinace naltrexonu a bupropionu se dávkuje stupňovitě s hlavním jídlem, a to tak, že se v 1. týdnu začíná jednou tabletou ráno, ve 2. týdnu se přidává další tableta večer, ve 3. týdnu se k předcházejícím přidává druhá tableta ráno a ve 4. týdnu ještě druhá tableta večer. V případě, že je třeba léčbu přerušit a nejedná se o velmi závažný nežádoucí účinek, doporučuje se lék také stupňovitě vysazovat. Pro minimalizaci rizik terapie má předepisující lékař k dispozici tzv. kontrolní list, který společně s pacientem vyplní. Je to praktická pomůcka pro bezpečné a účinné uplatnění přípravku ve správné indikaci a připomínající kontraindikace, varování i tělesné stavy zvyšující riziko nežádoucích účinků. Obsahuje komorbidity, při kterých se lék nepředepisuje, například nedostatečně kompenzovaná hypertenze, epilepsie nebo těžká porucha jater, i situace, jež je nutné jako možné riziko zvážit. To se týká třeba deprese nebo mírně závažné poruchy jater. V praxi je třeba upozornit na nevhodnost současného používání s přípravky, které se metabolizují prostřednictvím izoenzymu CYP2B6 (např. karbamazepin, fenytoin, ritonavir, efavirenz), jelikož mohou klinickou účinnost kombinace naltrexon/bupropion snižovat. Pokud je pacient pro chronickou bolest léčen opioidy, nesmí mu být fixní kombinace naltrexon/bupropion podávána, je‑li však léčba opioidy občasná, měla by se léčba fixní kombinací dočasně přerušit.

Nový léčebný koncept je modelově vhodný např. pro ženy, které přibraly více kilogramů po porodu, ale v souvislosti se stresem a péčí o děti nezvládají změnu životního stylu ani překonání chuti na sladké. Dále pro přetížené dříve sportující manažery, kde je příčinou změny k nezdravému životnímu stylu pracovní vytížení a tomu odpovídající režim, pro ženy se sedavým zaměstnáním v počínající menopauze a omezenou fyzickou aktivitou a pro starší muže s abdominální obezitou a metabolickou komplikací. Situací vhodných pro uplatnění této nové farmakoterapie obezity bude jistě více, vždy však musejí být splněna indikační kritéria dle SPC. „Měsíční cena přípravku a hmotnostní úbytek je ve srovnání s jinými redukčními režimy bez role lékaře, jako krabičková dieta, fitness program či různé doplňky stravy, příznivější. Je tedy na nás, zda svým pacientům tento záchranný kruh hodíme a zachráníme je před nezvládnutelnou chutí a bažením po jídle,“ uzavřel své sdělení i celé sympozium dr. Tomáš Brychta.

Zdroj: tribune.cz